Células Estromales Mesenquimales
Células vivas capaces de detectar su entorno, interactuar con células inmunitarias y liberar señales solubles y vesiculares.
Biblioteca Científica CELLMEX
Mecanismos de Acción
Un mecanismo de acción describe cómo una intervención biológica interactúa con células, tejidos o vías moleculares para producir un efecto biológico medible. En medicina regenerativa, estos mecanismos suelen ser multidimensionales, dependen del contexto y pueden verse influidos por el proceso de fabricación.
Definición Científica
El efecto biológico se produce mediante vías que interactúan entre sí
Un mecanismo de acción vincula un producto biológico con los procesos moleculares, celulares o tisulares que pueden explicar el efecto observado.
Los productos de medicina regenerativa contienen con frecuencia componentes celulares o derivados de células de naturaleza compleja. Por ello, su actividad puede depender de varios mecanismos relacionados entre sí, en lugar de un único objetivo aislado.
En el caso de las células estromales mesenquimales (MSC), la investigación actual pone especial énfasis en la señalización transitoria, la interacción inmunológica y la secreción de factores solubles y vesiculares, más que en el injerto permanente rutinario o el reemplazo directo del tejido dañado.
Plataformas Biológicas
Diferentes productos actúan mediante distintos componentes biológicos
No debe suponerse que las preparaciones celulares y las libres de células comparten un mecanismo de acción idéntico, incluso cuando proceden de las mismas células de origen.
Secretoma de MSC
El conjunto de productos biológicos solubles y vesiculares liberados por poblaciones de MSC cultivadas bajo condiciones definidas.
Vesículas Extracelulares
Partículas delimitadas por membrana capaces de interactuar con células receptoras y transportar proteínas, lípidos y ácidos nucleicos.
Medio Condicionado
Medio de cultivo que contiene factores derivados de células, junto con componentes residuales del medio y relacionados con el proceso.
Mecanismos Principales
Vías propuestas de actividad biológica
La importancia relativa de cada mecanismo depende del producto biológico, la dosis, la vía de administración, el tejido receptor y el entorno de la enfermedad.
Señalización Paracrina
Las células liberan señales biológicas que influyen en células receptoras cercanas o distantes sin necesariamente integrarse al tejido objetivo.
- Citocinas y quimiocinas
- Factores de crecimiento y tróficos
- Mediadores lipídicos
- Vesículas extracelulares
Inmunomodulación
Las MSC y los factores que liberan pueden interactuar con vías inmunitarias innatas y adaptativas.
- Respuestas de células T
- Actividad de células B
- Fenotipo y función de los macrófagos
- Actividad de células dendríticas y células NK
Comunicación mediante Vesículas Extracelulares
Las vesículas extracelulares pueden unirse a la superficie de células receptoras, experimentar captación endocítica o interactuar con membranas celulares.
- Interacción con receptores
- Internalización de vesículas
- Entrega de carga molecular seleccionada
- Modificación de la señalización intracelular
Soporte Trófico y de Supervivencia
Las señales secretadas se estudian por su potencial para favorecer la supervivencia celular y las respuestas al estrés.
- Señalización antiapoptótica
- Modulación del estrés celular
- Soporte de células endógenas de reparación
- Señalización de la homeostasis tisular
Señalización Angiogénica y Vascular
Determinados factores pueden influir en las células endoteliales, la estabilidad vascular y la señalización asociada con la formación de nuevos vasos en sistemas experimentales.
- Migración de células endoteliales
- Señalización del crecimiento vascular
- Soporte microvascular
- Investigación de la perfusión tisular
Modulación de la Matriz Extracelular
Los productos celulares y secretados pueden influir en la estructura y el recambio del entorno tisular.
- Síntesis de matriz
- Enzimas degradadoras de la matriz
- Señalización fibrótica
- Interacción célula–matriz
Reclutamiento de Células Endógenas
Las señales quimiotácticas pueden influir en la migración o actividad de células progenitoras residentes, inmunitarias, endoteliales o asociadas con la reparación.
Interacción Celular Directa
Las MSC vivas pueden comunicarse mediante contacto físico, interacciones receptor–ligando e intercambio de material biológico con células vecinas.
Vía de Respuesta Celular
De la administración a la respuesta biológica
Esta vía representa un modelo científico general. La biodistribución y la respuesta reales varían según el producto y la vía de administración.
Administración
Una preparación celular o derivada de células se administra mediante una vía local o sistémica definida.
Distribución
Las células, vesículas o factores solubles se distribuyen de acuerdo con su tamaño, formulación, vía de administración y entorno biológico.
Detección del Entorno
Las células vivas y los tejidos receptores responden a señales inflamatorias, hipóxicas, mecánicas y moleculares.
Interacción Molecular
Los receptores, mediadores solubles, el contacto celular o la captación de vesículas influyen en las vías intracelulares.
Respuesta Medible
Los efectos biológicos pueden evaluarse mediante biomarcadores, ensayos celulares, estudios de imagen, función o resultados clínicos.
Actividad Dependiente del Contexto
El mecanismo de acción está influido por el producto y el receptor
Dos preparaciones que llevan la misma denominación general pueden diferir sustancialmente en su actividad biológica.
Fuente Celular y Tisular
Las células procedentes de médula ósea, tejido adiposo y tejidos perinatales pueden presentar perfiles moleculares y funcionales diferentes.
Donante y Número de Pase
Las características del donante, la edad celular, el historial de expansión y la senescencia pueden modificar la actividad biológica.
Condiciones de Cultivo
Los medios, suplementos, tensión de oxígeno, confluencia y cultivo tridimensional pueden afectar la señalización celular.
Priming y Preacondicionamiento
La exposición a señales inflamatorias, hipóxicas, mecánicas u otras puede modificar la respuesta secretora.
Procesamiento y Almacenamiento
Las condiciones de aislamiento, concentración, criopreservación, filtración y congelación–descongelación pueden afectar la composición y la función.
Entorno del Receptor
El estadio de la enfermedad, la inflamación, la medicación, el estado inmunitario y la condición del tejido pueden influir en la respuesta biológica.
Evaluación de Potencia y Función
Las afirmaciones mecanísticas deben vincularse con una función medible
Un ensayo de potencia debe medir una actividad biológica relevante para el mecanismo previsto y el uso clínico propuesto del producto.
Ensayos Inmunomoduladores
Evaluación de los efectos sobre la activación, proliferación, producción de citocinas o fenotipo de células inmunitarias seleccionadas.
Ensayos Angiogénicos
Evaluación de la migración y supervivencia de células endoteliales, formación de redes o respuestas vasculares relacionadas.
Ensayos de Citoprotección
Medición de la supervivencia de células receptoras bajo estrés inflamatorio, oxidativo, metabólico u otro.
Ensayos Relacionados con la Matriz
Evaluación de la producción y degradación de matriz, señalización relacionada con fibrosis o actividad de remodelación tisular.
Ensayos de Captación o Actividad de EV
Evaluación de la interacción de las vesículas con células receptoras y de una respuesta biológica posterior definida.
Matriz de Ensayos
Los productos complejos pueden requerir varios ensayos complementarios, en lugar de una sola prueba, para representar su actividad biológica global.
Investigación Traslacional
Mecanismos en investigación activa
Biología Musculoesquelética
Mecanismos paracrinos, inflamatorios, vasculares y relacionados con la matriz en entornos de cartílago, tendón, hueso y articulaciones.
Enfermedades Mediadas por el Sistema Inmunitario
Interacción con poblaciones de células inmunitarias, señalización inflamatoria y entornos inmunitarios específicos de los tejidos.
Biología Neurológica
Señalización neuroinflamatoria, trófica, vascular y mediada por vesículas extracelulares.
Reparación de Heridas y Piel
Respuestas de fibroblastos, epiteliales, angiogénicas y de remodelación de matriz en modelos experimentales de cicatrización.
Lesión de Órganos
Mecanismos inmunológicos, antiapoptóticos y vasculares en modelos de investigación pulmonar, renal, hepática y cardíaca.
Ingeniería del Producto
Priming, diseño del cultivo, direccionamiento tisular, fraccionamiento y formulación destinados a producir una función biológica más definida.
Consideraciones clínicas y científicas
Los mecanismos observados en cultivos celulares o modelos animales no establecen automáticamente la seguridad, la eficacia ni una dosis apropiada en pacientes humanos.
Las MSC, las vesículas extracelulares, el secretoma y las preparaciones de medio condicionado no deben considerarse productos intercambiables. Su composición, biodistribución y actividad biológica pueden diferir sustancialmente.
Un mecanismo propuesto debe estar respaldado por caracterización específica del producto, pruebas funcionales y evidencia relevante para la indicación clínica prevista.
Las intervenciones de medicina regenerativa no deben presentarse como curas establecidas ni como métodos garantizados para reemplazar órganos, neuronas, cartílago u otros tejidos dañados sin evidencia clínica adecuada en seres humanos.
El Enfoque CELLMEX
Desarrollo y traslación clínica guiados por el mecanismo
Definir el Producto Biológico
Establecer la fuente celular, composición, proceso de fabricación, formulación y atributos de calidad relevantes.
Identificar el Mecanismo Propuesto
Determinar qué vía molecular o celular es científicamente relevante para el uso previsto.
Desarrollar Pruebas Funcionales
Seleccionar ensayos capaces de medir de forma reproducible la actividad biológica propuesta.
Relacionar el Mecanismo con la Evidencia Clínica
Evaluar si la actividad biológica se corresponde con resultados significativos de seguridad, biomarcadores, función o resultados clínicos.
Referencias Científicas Seleccionadas
Literatura mecanística y traslacional
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Ver publicaciónSong N, et al. Mesenchymal Stem Cell Immunomodulation: Mechanisms and Therapeutic Potential.
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Ver publicaciónMartin-Rufino JD, et al. Targeting the Immune System With Mesenchymal Stromal Cell-Derived Extracellular Vesicles.
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Ver publicaciónvan Niel G, D’Angelo G, Raposo G. Shedding Light on the Cell Biology of Extracellular Vesicles.
Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2018;19:213–228.
Ver publicaciónFerreira JR, et al. Mesenchymal Stromal Cell Secretome: Influencing Therapeutic Potential by Cellular Pre-conditioning.
Frontiers in Immunology. 2018;9:2837.
Ver publicaciónKusuma GD, Carthew J, Lim R, Frith JE. Effect of the Microenvironment on Mesenchymal Stem Cell Paracrine Signaling.
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