Reemplazo Celular
El trasplante estableció que células funcionales podían restaurar sistemas biológicos dañados por enfermedad, radiación o tratamiento.
Historia de la Medicina Regenerativa
Del trasplante de médula ósea a la reprogramación celular.
La medicina regenerativa moderna se desarrolló a lo largo de décadas de trabajo en trasplantes, biología de células madre, cultivo de tejidos, investigación de vesículas extracelulares, señalización molecular y reprogramación celular. Su progreso refleja el trabajo de numerosos laboratorios independientes, y no de un solo médico, clínica o institución.
Resumen Histórico
Un campo construido mediante descubrimientos científicos interrelacionados
La medicina regenerativa no comenzó con una sola terapia comercial. Se desarrolló a partir de diversas tradiciones científicas, entre ellas la medicina de trasplantes, hematología, biología del desarrollo, ingeniería de tejidos, cultivo celular y señalización molecular.
El trasplante de médula ósea proporcionó la primera demostración práctica de que células vivas podían restaurar un sistema fisiológico dañado.
Trabajos posteriores identificaron poblaciones distintas de células madre y progenitoras, incluidas las células madre hematopoyéticas y los precursores estromales de médula ósea.
El descubrimiento de las vesículas extracelulares y de factores de señalización secretados por las células amplió el campo más allá del concepto de que las células trasplantadas debían injertarse permanentemente o reemplazar directamente el tejido dañado.
Posteriormente, la tecnología de células madre pluripotentes inducidas demostró que células somáticas maduras podían reprogramarse experimentalmente a un estado pluripotente.
Fundamentos Científicos
Tres fundamentos de la medicina regenerativa
Reparación Endógena
La investigación con células madre y progenitoras demostró que los tejidos contienen poblaciones capaces de autorrenovación, diferenciación y reparación.
Señalización Celular
La investigación sobre secretoma, factores de crecimiento y vesículas extracelulares demostró que las células pueden influir en la reparación mediante señales biológicas liberadas, además de la integración directa en los tejidos.
Cronología
Principales hitos de la medicina regenerativa
Las fechas siguientes representan importantes hitos científicos y clínicos publicados. No deben interpretarse como el único origen de cada campo, ya que investigaciones relacionadas con frecuencia se desarrollaron simultáneamente en varios laboratorios.
1957
Trasplante Clínico
Infusión intravenosa temprana de médula ósea en pacientes humanos
E. Donnall Thomas, H. L. Lochte Jr., W. C. Lu and J. W. Ferrebee
Mary Imogene Bassett Hospital, Cooperstown, Nueva York, Estados Unidos
Thomas y sus colegas publicaron un informe clínico temprano que describía la infusión intravenosa de médula ósea en pacientes que recibían radiación y quimioterapia.
Estos primeros estudios ayudaron a establecer la base clínica del trasplante moderno de médula ósea y de células madre hematopoyéticas.
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1960–1961
Células Madre Hematopoyéticas
Demostración cuantitativa de células formadoras de colonias de médula ósea
Ernest A. McCulloch and James E. Till
Ontario Cancer Institute y University of Toronto, Canadá
Till y McCulloch desarrollaron métodos cuantitativos para estudiar la supervivencia y la capacidad de formación de colonias de células normales de médula ósea de ratón.
Su trabajo se convirtió en fundamento del concepto experimental de células madre hematopoyéticas y autorrenovación clonal.
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1968
Precursores Estromales de Médula Ósea
Identificación de actividad de precursores estromales osteogénicos
Alexander J. Friedenstein, K. V. Petrakova, A. I. Kurolesova and G. P. Frolova
Academia de Ciencias Médicas de la URSS, Moscú
Friedenstein y sus colegas describieron células precursoras asociadas con la formación de tejido osteogénico y hematopoyético en experimentos de trasplante heterotópico de médula ósea.
Este trabajo es ampliamente considerado una de las publicaciones fundamentales en la historia de la biología de células estromales y mesenquimales de médula ósea.
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1970
Fibroblastos Formadores de Colonias
Desarrollo de colonias de fibroblastos a partir de médula ósea
Alexander J. Friedenstein, R. K. Chailakhjan and K. S. Lalykina
Laboratorios soviéticos de investigación con sede en Moscú
Los investigadores documentaron la formación de colonias similares a fibroblastos en cultivos monocapa de células de médula ósea y bazo.
Estos precursores fibroblásticos formadores de colonias posteriormente se asociaron estrechamente con el concepto CFU-F utilizado en investigación de células estromales.
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1983
Observación de Vesículas Extracelulares
Liberación vesicular durante la maduración de reticulocitos
Bin-Tao Pan and Rose M. Johnstone
McGill University, Montreal, Canadá
Pan y Johnstone observaron la liberación de vesículas que contenían receptores de transferrina durante la maduración in vitro de reticulocitos de oveja.
Estos experimentos formaron parte del trabajo que condujo al reconocimiento de la liberación de exosomas durante la maduración de reticulocitos.
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1987
Terminología de Exosomas
El término «exosomas» aparece en la literatura sobre reticulocitos
Rose M. Johnstone, Margaret Adam, J. R. Hammond, Lloyd Orr and Catherine Turbide
McGill University, Montreal, Canadá
Johnstone y sus colegas describieron la formación de vesículas durante la maduración de reticulocitos y utilizaron el término «exosomas» para las vesículas liberadas.
En ese momento, su principal función reconocida era la eliminación de componentes de membrana que ya no eran necesarios para los glóbulos rojos en maduración.
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1991
Terminología de MSC
Las «células madre mesenquimales» ingresan formalmente en la literatura científica
Arnold I. Caplan
Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio, Estados Unidos
Caplan propuso el término «células madre mesenquimales» para células expandibles en cultivo consideradas capaces de formar múltiples tejidos mesenquimales.
El artículo influyó considerablemente en la terminología, el modelo biológico y el posterior desarrollo comercial de tecnologías basadas en MSC.
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1995
Ensayo Temprano de MSC en Humanos
Infusión de fase I de progenitores estromales humanos de médula ósea expandidos en cultivo
Hillard M. Lazarus, Stephen E. Haynesworth, Stanton L. Gerson, Nathan S. Rosenthal and Arnold I. Caplan
Ireland Cancer Center, University Hospitals of Cleveland y Case Western Reserve University, Estados Unidos
Los investigadores informaron la obtención, expansión en cultivo ex vivo e infusión intravenosa de células progenitoras estromales autólogas derivadas de médula ósea humana.
El estudio de fase I fue diseñado principalmente para evaluar la viabilidad y seguridad de la infusión, más que la eficacia clínica.
Ver la publicación clínica de 1995 →
2006
Células Madre Pluripotentes Inducidas
Células somáticas de ratón reprogramadas a pluripotencia
Kazutoshi Takahashi and Shinya Yamanaka
Kyoto University, Kioto, Japón
Takahashi y Yamanaka demostraron que fibroblastos embrionarios y adultos de ratón podían reprogramarse en células madre pluripotentes inducidas mediante la introducción de cuatro factores de transcripción definidos: Oct3/4, Sox2, Klf4 y c-Myc.
Este descubrimiento estableció una nueva vía hacia la pluripotencia sin derivar directamente las células de un embrión.
Ver la publicación original en Cell →
2007
Células iPS Humanas
Fibroblastos adultos humanos reprogramados a pluripotencia
Kazutoshi Takahashi, Koji Tanabe, Mari Ohnuki, Megumi Narita, Tomoko Ichisaka, Kiichiro Tomoda and Shinya Yamanaka
Kyoto University, Kioto, Japón
El equipo de Kyoto University generó células madre pluripotentes inducidas a partir de fibroblastos dérmicos humanos adultos utilizando factores de transcripción definidos.
El logro aceleró la investigación en modelado de enfermedades, biología del desarrollo, descubrimiento de fármacos y medicina regenerativa.
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2007
Comunicación por ARN Exosomal
Se demuestra que los exosomas transfieren ARN funcional entre células
Hadi Valadi, Karin Ekström, Apostolos Bossios, Margareta Sjöstrand, James J. Lee and Jan O. Lötvall
University of Gothenburg, Gotemburgo, Suecia
Valadi y sus colegas demostraron que los exosomas contienen ARN mensajero y microARN que pueden transferirse a células receptoras.
El estudio ayudó a transformar la interpretación de los exosomas, de partículas de eliminación celular a mediadores biológicamente activos de la comunicación intercelular.
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2011–2014
Estandarización de EV
Surgen una organización internacional y estándares de reporte
Comunidad internacional de investigación de vesículas extracelulares
International Society for Extracellular Vesicles
La formación de una sociedad profesional internacional y la posterior publicación de las recomendaciones Minimal Information for Studies of Extracellular Vesicles ayudaron a formalizar la terminología, el aislamiento, la caracterización y las expectativas de reporte.
Estos esfuerzos fueron necesarios porque las preparaciones de vesículas pueden contener poblaciones mixtas y contaminantes no vesiculares.
Visitar la International Society for Extracellular Vesicles →
2012
Reconocimiento Nobel
La reprogramación celular es reconocida por el Comité Nobel
Sir John B. Gurdon and Shinya Yamanaka
University of Cambridge y Kyoto University
Gurdon y Yamanaka recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por el descubrimiento de que las células maduras pueden reprogramarse para volverse pluripotentes.
El premio vinculó experimentos anteriores de reprogramación nuclear con el desarrollo de la tecnología de células madre pluripotentes inducidas.
Consultar los fundamentos científicos del Nobel →
2017
Reevaluación del Concepto MSC
Caplan propone reconsiderar el significado de «MSC»
Arnold I. Caplan
Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio, Estados Unidos
Caplan argumentó que el término «célula madre mesenquimal» era frecuentemente malinterpretado y propuso «células de señalización medicinal» como interpretación funcional.
La propuesta enfatizó la señalización inmunomoduladora y trófica en lugar de asumir el reemplazo directo del tejido dañado mediante diferenciación.
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2023
Guía Moderna sobre EV
MISEV2023 actualiza las recomendaciones para la investigación de vesículas extracelulares
Colaboradores de la International Society for Extracellular Vesicles
Consorcio científico internacional
MISEV2023 actualizó las recomendaciones internacionales relativas a nomenclatura, recolección, separación, caracterización, estudios funcionales y reporte de vesículas extracelulares.
La guía refleja la necesidad continua de distinguir una identidad de producto demostrada del uso amplio o no sustentado del término «exosoma».
Consultar MISEV2023 →
Principales Pioneros
Científicos y médicos que dieron forma al campo
Las siguientes personas representan hitos clave, pero el desarrollo de la medicina regenerativa involucró a muchos otros colaboradores, equipos de investigación e instituciones.
E. Donnall Thomas
Médico e investigador en trasplantes
Realizó trabajo clínico pionero que ayudó a establecer el trasplante de médula ósea como disciplina terapéutica.
James E. Till and Ernest A. McCulloch
Ontario Cancer Institute y University of Toronto
Desarrollaron ensayos clonales cuantitativos que se convirtieron en fundamentos de la biología experimental de células madre.
Alexander J. Friedenstein
Academia de Ciencias Médicas de la URSS
Identificó actividad de precursores fibroblásticos formadores de colonias y osteogénicos en poblaciones estromales de médula ósea.
Arnold I. Caplan
Case Western Reserve University
Popularizó el concepto de células madre mesenquimales y posteriormente argumentó a favor de un mayor énfasis en las funciones de señalización de estas células.
Hillard M. Lazarus y Colaboradores
University Hospitals of Cleveland y Case Western Reserve University
Informaron un estudio temprano de fase I con células progenitoras estromales humanas de médula ósea expandidas en cultivo e infundidas por vía intravenosa.
Rose M. Johnstone y Colaboradores
McGill University
Caracterizaron la liberación vesicular durante la maduración de reticulocitos y ayudaron a establecer el término exosoma.
Hadi Valadi, Jan O. Lötvall y Colaboradores
University of Gothenburg
Demostraron que los exosomas contienen ARN mensajero y microARN transferibles capaces de funcionar en células receptoras.
Shinya Yamanaka and Kazutoshi Takahashi
Kyoto University
Reprogramaron células somáticas diferenciadas en células madre pluripotentes inducidas utilizando factores de transcripción definidos.
Sir John B. Gurdon
University of Cambridge
Experimentos anteriores de transferencia nuclear establecieron que los núcleos de células diferenciadas conservan la información genética necesaria para dirigir el desarrollo.
Interpretación Histórica
El descubrimiento científico no equivale a validación clínica
Aclaración importante
La fecha en que se describió por primera vez un fenómeno biológico no es necesariamente la fecha en que se convirtió en un tratamiento seguro, eficaz o aprobado.
El trasplante de médula ósea requirió un amplio desarrollo clínico antes de establecerse para indicaciones definidas. Las MSC, las vesículas extracelulares, los productos de secretoma y las terapias derivadas de iPSC han seguido vías traslacionales diferentes y, en general, más complejas.
Muchas aplicaciones propuestas continúan siendo investigacionales. La importancia histórica no debe utilizarse como sustituto de evidencia específica del producto en materia de fabricación, seguridad, clínica y regulación.
Referencias Principales y Fundamentales
Fuentes científicas que respaldan esta cronología
Thomas ED, Lochte HL Jr, Lu WC, Ferrebee JW. Infusión intravenosa de médula ósea en pacientes que reciben radiación y quimioterapia. New England Journal of Medicine. 1957;257:491–496. PubMed
Till JE, McCulloch EA. Medición directa de la sensibilidad a la radiación de células normales de médula ósea de ratón. Radiation Research. 1961;14:213–222. PubMed
Friedenstein AJ, Petrakova KV, Kurolesova AI, Frolova GP. Heterotopia de médula ósea. Análisis de células precursoras para tejidos osteogénicos y hematopoyéticos. Transplantation. 1968;6:230–247. PubMed
Friedenstein AJ, Chailakhjan RK, Lalykina KS. Desarrollo de colonias de fibroblastos en cultivos monocapa de células de médula ósea y bazo de cobayo. Cell and Tissue Kinetics. 1970. PubMed
Pan BT, Johnstone RM. Destino del receptor de transferrina durante la maduración de reticulocitos de oveja in vitro. Cell. 1983. PubMed
Johnstone RM, Adam M, Hammond JR, Orr L, Turbide C. Formación de vesículas durante la maduración de reticulocitos. Asociación de actividades de la membrana plasmática con vesículas liberadas (exosomas). Journal of Biological Chemistry. 1987;262:9412–9420. PubMed
Caplan AI. Células madre mesenquimales. Journal of Orthopaedic Research. 1991;9:641–650. PubMed
Lazarus HM, Haynesworth SE, Gerson SL, Rosenthal NS, Caplan AI. Expansión ex vivo y posterior infusión de células progenitoras estromales derivadas de médula ósea humana. Bone Marrow Transplantation. 1995;16:557–564. PubMed
Takahashi K, Yamanaka S. Inducción de células madre pluripotentes a partir de cultivos de fibroblastos embrionarios y adultos de ratón mediante factores definidos. Cell. 2006;126:663–676. Revista
Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichisaka T, Tomoda K, Yamanaka S. Inducción de células madre pluripotentes a partir de fibroblastos humanos adultos mediante factores definidos. Cell. 2007;131:861–872. Revista
Valadi H, Ekström K, Bossios A, Sjöstrand M, Lee JJ, Lötvall JO. La transferencia mediada por exosomas de ARNm y microARN es un nuevo mecanismo de intercambio genético entre células. Nature Cell Biology. 2007;9:654–659. PubMed
Caplan AI. Células madre mesenquimales: ¡es hora de cambiar el nombre! Stem Cells Translational Medicine. 2017;6:1445–1451. PubMed
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